編者按：替加環(huán)素是首個被批準用于臨床的靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗生素。其結(jié)構與四環(huán)素類藥物相似。2005年6月美國FDA批準用于成人復雜皮膚及軟組織感染(cSSSLs)和成人復雜的腹內(nèi)感染。2010年9月美國FDA曾經(jīng)發(fā)出“替加環(huán)素可能導致死亡”的警告。2013年9月再次發(fā)出替加環(huán)素可增加死亡風險的警告。目前國內(nèi)替加環(huán)素已經(jīng)上市，并且我院臨床也時有應用。本期快訊主要介紹替加環(huán)素的藥理知識、不良反應、注意事項等，供臨床參考。

美國黑框警告替加環(huán)素可增加死亡風險

2013年9月27日，美國食品與藥品管理局(FDA)發(fā)布警告稱，分析顯示當替加環(huán)素(商品名：泰閣)靜脈治療經(jīng)FDA核準和未經(jīng)核準的適應癥時可增加死亡風險。因此，批準在替加環(huán)素說明書中增加該風險相關的新的黑框警告，并更新警告與注意事項和不良反應部分。這些對替加環(huán)素說明書的變更基于一項 2010年9月發(fā)布該安全性問題相關藥品安全性信息通告之后的額外分析，是對FDA批準的適應癥進行的分析。FDA在2010年的藥品安全性通告提示，13項III期和IV期試驗的聯(lián)合分析或薈萃分析結(jié)果顯示，與接受其他抗菌藥物治療的患者相比，接受替加環(huán)素治療患者的死亡風險增加：分別為3.0% (110/3646)和4.0%(150/3788)。經(jīng)校正的死亡風險差異為0.6%，95%置信區(qū)間為(0.1,1.2)。接受替加環(huán)素治療呼吸機相關肺炎(FDA未批準)患者的風險增加程度最高。

FDA自從發(fā)布2010的藥品安全性通告后，又分析了針對FDA批準適應癥進行的10項臨床試驗的數(shù)據(jù)，包括在藥物獲批之后進行的試驗。分析結(jié)果顯示，接受替加環(huán)素治療患者的死亡風險高于其他抗菌藥物治療患者：分別為2.5%(66/2640)和1.8%(48/2628)。經(jīng)校正的死亡風險差異為 0.6%，相應95%置信區(qū)間為(0.0%,1.2%)。通常，死亡由感染加重、感染并發(fā)癥或其他基礎疾病導致。

FDA建議醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應在不能使用其他治療的情況下使用替加環(huán)素。FDA批準的該藥的適應癥包括復雜皮膚和皮膚結(jié)構感染(cSSSI)、復雜腹腔內(nèi)感染(cIAI)和社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CABP)。不適用于治療糖尿病足感染或醫(yī)院獲得性以及呼吸機相關肺炎。(美國FDA網(wǎng)站)

替加環(huán)素(Tigecycline)

【其他名稱】替吉環(huán)素、Tygacil a

【結(jié)構式】

【臨床應用】

1.用于復雜性皮膚及(或)皮下軟組織感染(國外資料)。

2.用于復雜性腹腔感染(國外資料)。

【藥理】

藥效學

替加環(huán)素是一種全身性抑菌劑，屬甘氨酰環(huán)素，是美滿霉素的衍生物,機理類似于四環(huán)素類。替加環(huán)素對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌具有廣譜抗菌活性，包括四環(huán)素耐藥菌和部分厭氧菌。替加環(huán)素體外和臨床上對甲氧西林敏感或耐藥的金黃色荀萄球菌、萬古霉素敏感的糞腸球菌以及一些鏈球菌感染均具有抗菌活性。腸桿菌臨床分離菌株的體外試驗表明，本藥對腸桿菌科的活性分別為美滿霉素和四環(huán)素的2-4倍和2-16倍。

作用機制

與其他四環(huán)素族一樣，本藥可與核糖體30亞基結(jié)合，抑制氨基酸-tRNA分子結(jié)合到核糖體的A位點，從而阻止氨基酸殘基的結(jié)合，抑制肽鏈的延伸。

抗菌譜

本藥對下列細菌具有抗菌活性:(1)革蘭陰性菌:費氏檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌屬、摩氏摩根菌、奇異變形菌、普通變形菌、粘質(zhì)沙雷菌、銅綠假單胞菌。(2)革蘭陽性菌:金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥菌株)、鏈球菌(除肺炎鏈球菌外)、糞鏈球菌。(3)厭氧菌:大多數(shù)脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、消化鏈球菌、艱難梭菌。

藥動學

靜脈給藥的峰濃度(Cmax)為0.63-1.45ug/mL，曲線下面積為4.7(ug.h)/mL。體外試驗顯示，藥物濃度波動于 o.1-1ug/mL時，蛋白結(jié)合率為71 %-89%。本藥可分布于骨、結(jié)腸、膽囊、肺、滑膜液等組織或體液中，靜脈給藥達穩(wěn)態(tài)時的分布容積為7-9L/kg。藥物不被廣泛代謝，代謝產(chǎn)物N-乙酰 -替加環(huán)素和替加環(huán)素異構體均不到給藥量的10%。經(jīng)膽汁和腎的排泄率分別約為59%和33%, 22%的藥物以原形經(jīng)腎排泄。多劑量靜脈給藥后(初始100mg，隨后每12小時50mg)，母體化合物的消除半衰期為42.4小時。

【注意事項】

1.禁忌證 對本藥過敏者(國外資料)。

2.慎用 用對四環(huán)素類抗生素過敏者(國外資料)。

3.藥物對兒童的影響18歲以下患兒的用藥安全性和有效性尚未建立。不滿8歲的小兒使用本藥一有牙變色的風險，應慎用。

4.藥物對妊娠的影響 尚不明確本藥是否通過胎盤，但已有危害胎兒的證據(jù)，孕婦用藥應權衡利弊。美國食品藥品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為D級。

5.藥物對哺乳的影響 小鼠試驗表明，本藥可經(jīng)乳汁分泌。尚缺乏人類用藥的安全性資料，哺乳婦女用藥應權衡利弊。

【不良反應】

國外不良反應參考

1.心血管系統(tǒng)可見感染性休克。

2.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)與其他四環(huán)素類藥相似，本藥有抗合成代謝作用，可導致血尿素氮升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和低磷血癥。

3.神經(jīng)系統(tǒng)可見頭痛。

4.肝臟可見天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高。

5.胃腸道可見腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐。

6.血液可見血小板增多。

7.其他可見發(fā)熱、感染等。

【藥物相互作用】

藥物一藥物相互作用

1.與華法林合用，可增加華法林的血藥濃度。對接受華法林口服抗凝治療的患者，開始或停用本藥時應密切監(jiān)測凝血酶原時間比值或國際標準化比值(INR)，同時合用期間應定期進行再評價。此外，為維持理想的抗凝水平，可能需調(diào)整華法林劑量。

2.與炔雌醇、依托孕烯、美雌醇、甲基孕酮、炔諾酮、炔諾孕酮等口服避孕藥合用，可致避孕藥的藥效降低?？赡軝C制為本藥降低了口服避孕藥的腸肝循環(huán)所致。合用期間應加用其他避孕措施。

【給藥說明】

本藥可溶于0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸鈉林格注射液。但與兩性霉素B,氯丙嗪、甲潑尼龍、伏立康唑等存在配伍禁忌。

【用法與用量】

【國外用法用量參考]

成人

?常規(guī)劑量

靜脈給藥

I.復雜性皮膚及(或)皮下組織感染:初始劑量為100mg，隨后一次50mg，每12小時1次;根據(jù)嚴重程度、感染部位、臨床表現(xiàn)和細菌學進展持續(xù)治療5-14日。

2.復雜性腹部感染性疾病:同復雜性皮膚及(或)皮下軟組織感染。

?腎功能不全時劑量

腎功能不全者不需調(diào)整劑量。

?肝功能不全時劑量

輕至中度肝功能不全者不需調(diào)整劑量。嚴重肝功能不全者的推薦劑量為12小時1次:靜脈給藥，初始劑量100mg，隨后一次25mg，每12小時1次;

?透析時劑量

正進行血液透析者不需調(diào)整劑量。

【制劑與規(guī)格】

注射用替加環(huán)素50mg。