近年來，侵襲性真菌感染已經(jīng)成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。早期積極給予有效的抗真菌治療是改善侵襲性真菌感染患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床醫(yī)生通常主要根據(jù)致病真菌種類、真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果及感染類型等選擇抗真菌藥物。然而，機(jī)體不同的病理生理狀態(tài)也是影響抗真菌藥物選擇的重要因素，為了促進(jìn)抗真菌藥物的合理應(yīng)用，本文介紹艾滋病患者、肝腎功能不全患者，以及兒童、老年和妊娠期患者的抗真菌治療藥物選擇。

1 艾滋病患者

由于細(xì)胞免疫功能低下，艾滋病患者極易并發(fā)各種侵襲性真菌感染。隨著艾滋病疫情的蔓延，侵襲性真菌感染患者日益增多，其中，以念珠菌病、曲菌病及隱球菌病等較為多見。合并侵襲性真菌感染的艾滋病患者病死率極高，及時(shí)有效的抗真菌治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，對(duì)這些患者而言，抗真菌治療和高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)同樣重要。

目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物主要包括多烯類、唑類、氟胞嘧啶及棘白菌素等，隨著新型抗真菌藥物的不斷問世，抗真菌治療方案不斷得到優(yōu)化。氟胞嘧啶單用易致真菌耐藥，伊曲康唑和伏立康唑等新一代三唑類藥物與抗人免疫缺陷病毒藥物間存在較多相互作用，因此，對(duì)艾滋病合并真菌感染者而言，抗真菌治療常首選與抗HIV藥物相互作用較小的兩性霉素B、氟康唑和卡泊芬凈等藥物。

HAART方案是將作用于HIV復(fù)制周期不同環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，通常包含3種或3種以上的藥物。目前我國(guó)臨床常用的抗HIV藥物主要包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)三大類，NNRTI和PI主要通過肝臟細(xì)胞色素 P450酶系進(jìn)行代謝，前者在我國(guó)常用的主要有奈韋拉平和依非韋倫，后者主要是洛匹那韋-利托那韋。伏立康唑等新一代三唑類藥物具有抗真菌譜廣、安全及組織分布廣泛等特點(diǎn)，在抗真菌治療中發(fā)揮了重要作用，其也是通過CYP代謝，與抗HIV藥物間易發(fā)生相互作用，從而影響各自療效。

另外，艾滋病患者常常合并多種機(jī)會(huì)感染和腫瘤，患者可能同時(shí)接受其他多種藥物治療，因此，應(yīng)注意這些藥物與抗真菌藥物之間的相互作用，結(jié)核病是我國(guó)愛滋病患者常見的機(jī)會(huì)性感染之一，抗結(jié)核藥物中的利福平和利福布汀是CYP 誘導(dǎo)劑，兩者與很多藥物存在相互作用。部分艾滋病患者甚至可能同時(shí)接受抗病毒、抗結(jié)核和抗真菌治療，藥物間的相互作用較為復(fù)雜，臨床選用抗真菌治療方案時(shí)更應(yīng)慎重。總的來說，臨床上應(yīng)盡可能避免這些藥物同時(shí)使用，必須合用時(shí)，應(yīng)調(diào)整相關(guān)藥物的劑量，并注意觀察藥物的療效與不良反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)藥物的血藥濃度，及時(shí)調(diào)整治療方案以盡可能減少藥物之間的相互影響，達(dá)到提高療效、減少不良反應(yīng)的目的。

氟康唑與奈韋拉平合用時(shí)，后者血藥濃度明顯升高，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其毒副作用。氟康唑與利福平合用時(shí)，氟康唑的血漿/血清藥-時(shí)曲線下面積(AUC)減小23%-56%，合用時(shí)應(yīng)注意觀察抗真菌療效，必要時(shí)增加氟康唑的劑量。

伊曲康唑與奈韋拉平或依非韋倫合用時(shí)，伊曲康唑的血藥濃度降低，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其血藥濃度并調(diào)整用藥劑量。伊曲康唑與PI合用時(shí)，兩者的AUC均升高，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)各自的毒副作用。伊曲康唑與利福平或利福布汀合用時(shí)，伊曲康唑的AUC或血藥濃度降低，故一般不宜合用，必須合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)伊曲康唑的血藥濃度并調(diào)整其劑量。

伏立康唑具有抗真菌譜廣、生物利用度高、安全及可通過血腦屏障等特點(diǎn)，其口服和靜脈用藥的生物利用度可達(dá)90%，在人體內(nèi)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼、眼睛等處。伏立康唑通過CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4代謝，因而，CYP誘導(dǎo)劑和抑制劑均會(huì)影響其血藥濃度。利福平能明顯降低伏立康唑的血藥濃度，故不宜與伏立康唑合用。伏立康唑與利福布汀合用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)后者血藥濃度顯著增加，而前者血藥濃度顯著降低，故兩者應(yīng)避免合用。伏立康唑與依非韋倫合用時(shí)，前者血藥峰濃度(Cmax)可降低61%，AUC降低77%，后者Cmax可升高98%，AUC升高44%，因此，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整兩藥的劑量，可將伏立康唑的維持劑量從每12小時(shí)1次、每次200mg，增加至每12小時(shí)1次、每次400mg，依非韋倫的劑量可從一日1次 600mg降低至一日1次300mg。伏立康唑與奈韋拉平合用時(shí)，前者血藥濃度會(huì)降低，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其血藥濃度。伏立康唑與PI合用時(shí)，兩者血藥濃度均升高，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)各自的毒副作用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。

卡泊芬凈為首個(gè)獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的棘白菌素類抗真菌藥物，目前常用于侵襲性念珠菌病及曲霉病等的治療?？ú捶覂魧?duì) CYP系統(tǒng)中的任何一種酶均無抑制作用，因此，與三唑類藥物相比，其與其他藥物間較少發(fā)生相互作用，在艾滋病合并侵襲性真菌感染患者的治療中具有重要作用，但仍應(yīng)注意其與抗HIV藥物中的依非韋倫和奈韋拉平之間的相互作用：卡泊芬凈與依非韋倫或奈韋拉平合用時(shí)，卡泊芬凈的血藥濃度會(huì)降低，因此，建議將卡泊芬凈的維持劑量增加至一日70mg。此外，卡泊芬凈與抗結(jié)核藥物利福平合用時(shí)，卡泊芬凈血藥濃度可下降30%，因此，建議將其維持劑量增加至一日 70mg。

2 肝腎功能不全患者

肝腎功能不全影響抗真菌藥物在人體內(nèi)的代謝和排泄，該類患者對(duì)抗真菌藥物的耐受性差，因此，抗真菌治療應(yīng)盡可能選擇對(duì)肝腎功能影響小的藥物，并根據(jù)肝腎功能調(diào)整藥物劑量，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

中重度肝功能不全患者對(duì)部分抗真菌藥物的代謝能力降低，從而導(dǎo)致對(duì)藥物的清除減少，AUC升高，藥物半衰期延長(zhǎng)。然而，肝功能受損的嚴(yán)重程度及其對(duì)抗真菌治療的影響程度很難進(jìn)行定量，某些情況下，可行血藥濃度監(jiān)測(cè)以指導(dǎo)抗真菌藥物劑量的調(diào)整或藥物毒副作用的評(píng)價(jià)。

盡管新型抗真菌藥物不斷出現(xiàn)，但兩性霉素B仍被視為治療大多數(shù)侵襲性真菌感染的首選藥物，然而，其不良反應(yīng)較多，尤其不適用于存在肝腎功能損害高危因素的患者。腎功能損害是兩性霉素B的主要不良反應(yīng)之一，使用兩性霉素B后出現(xiàn)腎功能損害的危險(xiǎn)因素包括：兩性霉素B累計(jì)使用量、治療前已存在輕度腎功能損害、使用利尿劑、患者高齡及合并敗血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和心力衰竭。下列藥物與兩性霉素B合用時(shí)會(huì)增加腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)：非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥、碘劑、氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類抗生素、化療藥物、免疫抑制劑及抗病毒藥物阿昔洛韋和抗菌藥物復(fù)方磺胺甲噁唑。因此，兩性霉素B應(yīng)盡可能不與上述藥物合用。兩性霉素B含脂制劑有助于減少不良反應(yīng)，但臨床并未證實(shí)其療效優(yōu)于普通兩性霉素B，其價(jià)格也相對(duì)昂貴，我國(guó)臨床推廣應(yīng)用尚受到一定限制。

氟康唑可導(dǎo)致肝腎功能損害。應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生輕度一過性血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，偶可出現(xiàn)肝臟毒性癥狀。因此，接受本品治療者治療前和治療中均應(yīng)定期檢查肝功能，如肝功能持續(xù)異常，或臨床出現(xiàn)肝臟毒性時(shí)均需立即停用本品。

伊曲康唑注射液具有較好的肝臟安全性，但用于有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者或與其他具有肝臟損害作用的藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)積極予以保肝治療，并動(dòng)態(tài)隨訪患者肝功能。

人體對(duì)伏立康唑的耐受性較好，導(dǎo)致伏立康唑停藥的常見不良反應(yīng)包括視覺障礙、肝功能損害及皮疹等。本品的肝臟毒性包括引起黃疸、肝炎及急性肝功能衰竭(可導(dǎo)致死亡)。使用本品前應(yīng)檢測(cè)患者肝功能，用藥后應(yīng)每2-4 周隨訪1次肝功能。本品主要經(jīng)肝臟代謝，因此，肝功能損害可影響本品的代謝。急性肝功能不全患者使用本品時(shí)無需調(diào)整劑量，但用于輕度到中度肝硬化患者時(shí)，本品的維持劑量應(yīng)減半。伴有嚴(yán)重肝臟疾病的患者不宜使用本品。對(duì)輕到重度腎功能不全患者，本品口服無需減量，但若患者無法口服，靜脈用藥需慎重。靜脈用伏立康唑含有磺丁醚-β-環(huán)糊精，其蓄積可導(dǎo)致尿道上皮細(xì)胞空泡變性，并活化肝臟及肺的巨噬細(xì)胞。伏立康唑可以通過血液透析清除，但接受血液透析的患者一般無需調(diào)整伏立康唑的劑量。

臨床研究顯示機(jī)體對(duì)卡泊芬凈的耐受性好，與其他抗真菌藥物相比，本品臨床使用的安全性好，毒副作用少。本品不僅在健康人群中耐受性良好，在患有多種疾病及伴隨使用多種藥物的患者中也具有很好的耐受性。肝功能衰竭合并真菌感染的患者抗真菌藥物的選擇受到限制，而本品對(duì)其可能有益。輕度和中度肝功能不全患者本品AUC分別增加約20%和75%，因此，對(duì)于中度肝功能不全患者，本品維持劑量減至一日35mg可獲得與肝功能正常者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療時(shí)相似的AUC。迄今為止，尚無本品用于重度肝功能不全患者的AUC研究數(shù)據(jù)。本品用于腎功能受損患者無需調(diào)整劑量，本品不會(huì)通過透析被清除，因此，接受透析治療的患者無需調(diào)整劑量。

3 兒童

目前大多數(shù)有關(guān)抗真菌藥物的有效性和安全性的研究數(shù)據(jù)來自成年患者，有關(guān)兒童使用抗真菌藥物的研究數(shù)據(jù)尚少，其應(yīng)用有效性和安全性均有待進(jìn)一步探討。

與成年患者相比，兒童應(yīng)用兩性霉素B引起腎損害的嚴(yán)重程度較輕，這可能與兩性霉素B在兒童體內(nèi)清除較快有關(guān)。Zaoutis等對(duì)兩性霉素B及其含脂制劑的臨床使用情況分析后認(rèn)為：兩性霉素B用于兒童的有效性與成年人相似，且安全性較好，認(rèn)為兩性霉素B易于引起兒童腎損害而限制其使用或減量使用的做法缺乏事實(shí)根據(jù)，兒童較成年人更不易出現(xiàn)腎損害。

氟康唑在兒童體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)與成年人不同，其在兒童體內(nèi)的清除快于成年人，在兒童體內(nèi)的半衰期為20小時(shí)，成年人體內(nèi)為30小時(shí)，因此，3月齡以上的兒童接受氟康唑治療時(shí)劑量應(yīng)該增加至一日6-12mg/kg。Zaoutis等認(rèn)為，目前兒童使用氟康唑的主要問題就是氟康唑的用量不足，本品用于兒童安全性較高，不必過于擔(dān)心其高劑量應(yīng)用的安全性問題。

兒童口服伊曲康唑后血藥濃度明顯低于成年人，因此，通常需要一日2次給藥，而成年人一日1次用藥即可。

伏立康唑在成年人體內(nèi)的代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特性，但在兒童體內(nèi)表現(xiàn)為線性藥動(dòng)學(xué)特性，要獲得相同的藥物治療濃度需服用較高藥物劑量。研究表明，兒童接受伏立康唑每12小時(shí)1次、每次11mg/kg治療，所達(dá)到的血藥濃度與成年人接受本品每12小時(shí)1次、每次4mg/kg治療所達(dá)到的血藥濃度相當(dāng)。有關(guān)兒童接受伏立康唑治療的最佳劑量尚不清楚，但有一點(diǎn)可以肯定，兒童需要采用較成年人更高的劑量，如僅按照目前的成年人推薦劑量治療兒童真菌感染將導(dǎo)致治療失敗。Walsh等探討了兒童使用伏立康唑的有效性和安全性，結(jié)果顯示，58例侵襲性真菌感染患兒中，26例(45%)治療結(jié)束時(shí)獲得完全或部分應(yīng)答，研究中最常見的不良反應(yīng)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高或黃疸、皮疹、視力障礙及光敏反應(yīng)等。因此，兒童接受伏立康唑治療前應(yīng)檢測(cè)肝功能，治療中每2-4周檢測(cè)1次。

部分病例研究表明，卡泊芬凈用于兒童侵襲性真菌感染治療具有良好療效。本品在兒童體內(nèi)的半衰期短于成人，以本品治療兒童侵襲性真菌感染應(yīng)選用較高劑量，初步研究顯示，兒童對(duì)卡泊芬凈有很好的耐受性，但兒童接受本品治療的有效性和安全性尚待進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)。

目前國(guó)內(nèi)臨床普遍存在的問題是：由于臨床醫(yī)生擔(dān)心抗真菌藥物的不良反應(yīng)以及錯(cuò)誤理解抗真菌藥物在兒童體內(nèi)的代謝特點(diǎn)，抗真菌藥物用于兒童的劑量常常偏低，因此無法獲得滿意療效。Zaoutis等總結(jié)了常用抗真菌藥物分別用于成年人和兒童的推薦劑量，見表1。

4 妊娠婦女

研究表明，兩性霉素B用于妊娠婦女具有較好的安全性，不過如果妊娠婦女在孕期接受了兩性霉素B治療，新生兒出生后應(yīng)注意隨訪腎功能和電解質(zhì)。

唑類抗真菌藥物具有潛在的胚胎毒性作用，動(dòng)物試驗(yàn)提示，唑類藥物可導(dǎo)致畸形，包括面部、肢體及顱骨畸形等。通常情況下，妊娠3月內(nèi)的患者不建議使用三唑類抗真菌藥物。目前研究提示，胎兒宮內(nèi)暴露于低劑量(<一日400mg)唑類抗真菌藥物似乎是安全的，但高劑量藥物暴露可導(dǎo)致畸形。 Lopez-Rangel等報(bào)道，氟康唑使用劑量達(dá)到一日400mg可引起胎兒畸形。因此，妊娠3月內(nèi)的患者不宜使用高劑量氟康唑，應(yīng)盡量采用兩性霉素B 治療。動(dòng)物試驗(yàn)提示高劑量伊曲康唑有致畸作用，但在人體內(nèi)的情況尚不清楚，初步的病例觀察顯示伊曲康唑并不增加生殖缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。伏立康唑?qū)儆诿绹?guó)食品藥品管理局(FDA)妊娠期用藥分類的D類藥物，妊娠婦女使用后可致胎兒畸形，因此，妊娠3月內(nèi)的患者不建議給予伏立康唑治療。卡泊芬凈用于妊娠和哺乳婦女的安全性尚未見評(píng)價(jià)，其屬于FDA妊娠期用藥分類的C類藥物，即不能除外危險(xiǎn)性，因此也不建議用于妊娠婦女。

5 老年患者

老年患者使用伏立康唑一般無需調(diào)整劑量，但該藥在老年患者中的血藥濃度和AUC均高于普通患者，因此使用仍應(yīng)慎重。另外，老年患者常合并多種疾病，可能會(huì)影響肝臟對(duì)伏立康唑的代謝，臨床使用時(shí)應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)。

針對(duì)老年(大于65歲)健康志愿者的研究表明，卡泊芬凈用于65歲以上老年患者無需調(diào)整劑量。

6 結(jié)語

艾滋病患者、肝腎功能不全患者及兒童、老人和妊娠婦女等特殊人群侵襲性真菌感染的治療應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。艾滋病患者由于同時(shí)接受抗病毒和抗真菌治療，應(yīng)根據(jù)藥物間的相互作用選擇藥物并調(diào)整藥物劑量;肝腎功能不全患者對(duì)藥物的代謝能力降低，應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量;抗真菌藥物在兒童體內(nèi)的代謝特點(diǎn)與成年人并不完全相同，臨床應(yīng)根據(jù)兒童藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)給予適當(dāng)?shù)目拐婢幬飫┝?老年患者使用抗真菌藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)其肝腎功能特點(diǎn)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量;妊娠婦女抗真菌治療首先兩性霉素B，妊娠早期不建議使用三唑類藥物，尤其是高劑量三唑類藥物?？傊?，臨床應(yīng)根據(jù)患者不同的病理生理狀態(tài)調(diào)整抗真菌治療方案以提高侵襲性真菌感染的治療效果，減少不良反應(yīng)。(摘自《世界臨床藥物》2011年第32卷第3期)

沈銀忠 張永信