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【佑安學術(shù)】最新成果，北京佑安醫(yī)院兩課題組合作研究揭示藥物性肝衰竭分子新機制

發(fā)布機構(gòu)：張晶 瀏覽次數(shù)： 發(fā)布時間：2020-10-15
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近期，F(xiàn)rontiers in Pharmacology雜志（IF =4.22）在線發(fā)表了北京佑安醫(yī)院張晶主任課題組和任鋒教授課題組合作研究的最新成果，文章標題為“GLT25D2 Is Critical for Inflammatory Immune Response to Promoting Acetaminophen-induced Hepatotoxicity by Autophagy Pathway”，探討了糖基轉(zhuǎn)移酶GLT25D2分子在對乙酰氨基酚（APAP）誘導(dǎo)肝毒性損傷機制中的關(guān)鍵作用。首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院碩士研究生張曉慧、郭樂樂和肝病研究所張向穎副研究員為共同第一作者。


對乙酰氨基酚（APAP），又名撲熱息痛，屬乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，是人們生活中常用解熱鎮(zhèn)痛類藥物之一。大劑量的APAP對肝臟有損害作用，可誘發(fā)藥物性肝損傷。過量APAP導(dǎo)致的嚴重肝功能衰竭，這已經(jīng)成為發(fā)達國家主要死亡的原因之一。雖然APAP過量所致肝毒性的病理機制已有許多研究，但其具體肝損傷的分子機制還需要進一步探討。

Figure 1 Knockout of GLT25D2 protected against APAP-induced hepatotoxicity

膠原蛋白是細胞外基質(zhì)的重要組成部分，調(diào)節(jié)許多生物過程。膠原半乳糖基轉(zhuǎn)移酶GLT25D2和GLT25D1基因編碼特異性羥賴氨酸半乳糖基轉(zhuǎn)移酶，并調(diào)節(jié)膠原糖基化。盡管發(fā)現(xiàn)GLT25D1和GLT25D2是糖基轉(zhuǎn)移酶，但對GLT25D1和GLT25D2的生物學意義缺乏研究。任鋒教授課題組前期研究發(fā)現(xiàn)GLT25D2是細胞自噬的負調(diào)控因子，并且已經(jīng)揭示細胞自噬通過調(diào)控炎癥免疫機制參與急性肝功能衰竭肝損傷的發(fā)病機制。其他研究也表明了，自噬在APAP誘導(dǎo)的肝毒性的發(fā)揮著關(guān)鍵的保護作用。在此基礎(chǔ)上，提出新的設(shè)想：GLT25D2在APAP誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)病機制中可能通過調(diào)節(jié)細胞自噬從而影響肝臟炎癥反應(yīng)而發(fā)揮作用。

Figure 2 Reduced liver inflammation in GLT25D2-/-mice in response to APAP

本研究首先揭示了GLT25D2基因與APAP誘發(fā)藥物性肝損傷之間的聯(lián)系。在APAP過量患者中GLT25D2蛋白水平下調(diào)，GLT25D2基因敲除對APAP誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的保護作用。研究表明：GLT25D2基因敲除可明顯減輕肝損傷，同時下調(diào)促炎癥細胞因子(IL-6、TNF-α)和趨化因子(CXCL-10、MIG、CXCL-1)水平，上調(diào)抗炎細胞因子(IL-22、IL-10)水平。

Figure 3 Knockout of GLT25D2 promoted autophagy responses to APAP in vivo and in vitro.

本研究又進一步深入探討了GLT25D2基因通過調(diào)節(jié)自噬途徑發(fā)揮作用的具體分子機制，研究發(fā)現(xiàn)：①GLT25D2基因敲除促進了自噬途徑；②GLT25D2基因敲除誘導(dǎo)的自噬通過線粒體自噬作用清除受損線粒體；③ATG7siRNA干預(yù)自噬，通過調(diào)節(jié)肝臟炎癥，取消了GLT25D2基因敲除對肝臟的保護作用。這表明，GLT25D2在APAP誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)病機制中通過介導(dǎo)肝臟自噬從而調(diào)控炎癥免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。

Figure 4 Knockout GLT25D2 promoted mitophagy.

綜上所述，本研究首次闡明了糖基轉(zhuǎn)移酶GLT25D2在APAP誘導(dǎo)的肝毒性中的關(guān)鍵作用：GLT25D2糖基轉(zhuǎn)移酶參與肝損傷，其分子機制是部分調(diào)節(jié)自噬途徑介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)。我院臨床張晶課題組和研究所任鋒課題組通力合作，深入研究了臨床常用解熱鎮(zhèn)痛類藥物APAP所致肝臟毒性的具體分子機制，發(fā)現(xiàn)了糖基轉(zhuǎn)移酶GLT25D2在致病過程中所扮演的重要角色，為藥物性肝損傷的干預(yù)治療提供了新策略。

A proposed mechanisms model about the effects of GLT25D2 on APAP-induced liver injury