早在19世紀(jì)，巴斯德等微生物學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有些疾病的發(fā)生和傳播是由微生物引起的;但在那個尚無抗菌藥物的時代，感染性疾患肆虐，侵吞著人類的生命，面對在顯微鏡下才能看見的微小生物，人類卻束手無策。

1 抗菌藥物發(fā)展和細菌耐藥歷史

1928年，弗萊明發(fā)現(xiàn)的青霉素，為人類帶來福音，從此結(jié)束了感染性疾患無藥可醫(yī)的歷史，預(yù)示著抗生素時代的到來;也被公認(rèn)為是第二次世界大戰(zhàn)中與原子彈和雷達相并列的第3個重大發(fā)明。此后幾十年中，各類抗菌藥物如雨后春筍般涌現(xiàn)，挽救了無數(shù)生命，感染性疾病不再是我們談之色變的疾病。

但近年來，抗菌藥物開發(fā)的速度，明顯減慢。與此同時，細菌耐藥性的發(fā)展日趨嚴(yán)重。由于耐藥問題阻礙了有效治療，因此感染性疾患又重新回到我們視野，引起大家的高度關(guān)注。

正如100年前達爾文所揭示的，為適應(yīng)環(huán)境并茁壯生長，生物要不斷改變自己。抗菌藥物應(yīng)用幾十年來，細菌對抗菌藥物敏感性的改變，充分證明了這一點。以細菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶演變?yōu)槔?，已由最初不產(chǎn)酶敏感菌，發(fā)展到產(chǎn)超廣譜酶、碳青霉烯酶的高度耐藥菌，泛耐藥問題，也已擺在我們面前，亟待解決。

面對這一現(xiàn)狀，只有采取行動，在開發(fā)新藥的同時，合理用好現(xiàn)有的抗菌藥物，以延緩細菌耐藥的產(chǎn)生和發(fā)展。合理用藥，涉及諸多領(lǐng)域，包括：政府政策制定與管理;藥物開發(fā)、生產(chǎn)與使用等;而細菌耐藥監(jiān)測是，合理應(yīng)用抗菌藥物的技術(shù)支持。

2細菌耐藥監(jiān)測研究目的

通過細菌耐藥監(jiān)測研究，可以獲得全球/國家/地區(qū)等不同范圍致病菌感染發(fā)生率和耐藥動態(tài)，明確需要重點關(guān)注的致病菌，了解細菌耐藥性產(chǎn)生與抗菌藥物應(yīng)用關(guān)系，預(yù)測細菌耐藥發(fā)展變化趨勢，明確耐藥機制，有的放矢的指導(dǎo)采取防控措施，指導(dǎo)臨床醫(yī)生適宜的、經(jīng)驗性治療和更新治療方法，并評價所采取措施的有效性，最終達到延緩細菌耐藥產(chǎn)生或發(fā)展的目的。另外，還可引導(dǎo)新藥開發(fā)單位，研究出新的、更有效的抗菌藥物。

3 細菌耐藥監(jiān)測分類

依目的不同，分類可以多種多樣。細菌耐藥監(jiān)測可以由政府、企業(yè)、學(xué)會及專家等發(fā)起。規(guī)?？梢允菄H、全國、地區(qū)及醫(yī)院等范圍?？梢赃x擇不同人群、致病菌、抗菌藥物為監(jiān)測對象。監(jiān)測內(nèi)容，包括細菌耐藥趨勢及其與耐藥機制與抗菌藥物使用關(guān)系等。細菌耐藥趨勢與抗菌藥物使用關(guān)系，是當(dāng)前細菌耐藥監(jiān)測的重要內(nèi)容，據(jù)此可以了解抗菌藥物使用在預(yù)防和加速細菌耐藥發(fā)展中的作用趨勢，評價所采取措施的有效性。另外，抗菌藥物處方監(jiān)測和感染轉(zhuǎn)歸監(jiān)測等，也是細菌耐藥監(jiān)測的重要內(nèi)容。

4 國際上的細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)

細菌耐藥監(jiān)測意義重大，世界各國都建立了細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。對國際已建立的一些重要的或有代表性的、不同規(guī)模的監(jiān)測網(wǎng)或監(jiān)測項目，現(xiàn)分述如下。

4.1 國家級細菌耐藥監(jiān)測項目

4.1.1 國家醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)(NNIS)/國家健康安全網(wǎng)(NHSN)(美國)

該系統(tǒng)由美國政府建立，屬于國家監(jiān)測系統(tǒng)。其中，NNIS于1970年建立，是美國全國性醫(yī)院內(nèi)感染監(jiān)測系統(tǒng)。

2005年，加入NHSN，含3個監(jiān)測系統(tǒng)：NNIS系統(tǒng)，透析監(jiān)測網(wǎng)(DSN)和醫(yī)療工作者國家監(jiān)測系統(tǒng)(NaSH)。

1970年初建時，有130家醫(yī)院參加。2008年，參加醫(yī)院超過1500家。數(shù)據(jù)被收集到國家數(shù)據(jù)庫中。

NNIS監(jiān)測 對象是成人和兒科ICU患者、高危嬰兒室(HRN)和外科患者裝置相關(guān)感染。內(nèi)容包括院內(nèi)感染發(fā)生率、耐藥菌發(fā)展趨勢、特定致病菌的流行病學(xué)研究和感染危險因素等信息。每年都有監(jiān)測報告，登錄網(wǎng)站可以了解相關(guān)內(nèi)容。也通過論文形式公布結(jié)果。最終通過分析院內(nèi)感染的發(fā)生和流行，評價潛在危險因素的重要性、院內(nèi)感染致病菌特點和耐藥機制，以及選擇的監(jiān)測內(nèi)容和預(yù)防策略。

NNIS報告(1992-01—2003-06)于2003年發(fā)表。報告相關(guān)裝置使用率/裝置相關(guān)感染/裝置相關(guān)感染率、抗菌藥物使用率及分布以及細菌耐藥率及分布等。

結(jié)果顯示2002年與1997-2001年分離各類致病菌比較，細菌敏感性下降。

NHSN報告(2006-2008)于2009年發(fā)表。監(jiān)測裝置相關(guān)感染(ICU、外科、新生兒)，報告了中央導(dǎo)管相關(guān)血流感染(BSI)發(fā)生率和中央導(dǎo)管使用率、尿管相關(guān)尿路感染(UTI)和尿管使用率、呼吸器相關(guān)性肺炎(PNEU)1發(fā)生率和呼吸器使用率及操作引起肺炎發(fā)生率和手術(shù)部位感染發(fā)生率等。

醫(yī)療機構(gòu)感染中的耐藥菌年報總結(jié)(2006-2007) 于2008年發(fā)表。報告了NHSN 中裝置和操作相關(guān)感染中選擇耐藥菌的范圍和程度。內(nèi)容：發(fā)生耐藥菌醫(yī)院獲得性感染(HAIs)醫(yī)院的特點、裝置/操作相關(guān)醫(yī)院獲得性感染的分布/致病菌耐藥百分比、醫(yī)院獲得性感染病例/外科感染病例中選擇致病菌的分布/致病菌耐藥百分比和選擇耐藥菌引起的中央導(dǎo)管血流感染(CLABSI)/插管相關(guān)尿路感染/呼吸器相關(guān)性肺炎(VAP)發(fā)生率等。

其他報告，如門診患者透析監(jiān)測網(wǎng)中透析患者監(jiān)測報告等，分別報告。

4.1.2 美國今日耐藥追蹤(TRUST) 1996年成立初，由434個US衛(wèi)生保健機構(gòu)參加。報告信息：引起成人RTI的肺球、流感桿菌、卡他莫拉菌抗菌藥物敏感性;一段時間和地理區(qū)域的耐藥趨勢。

4.1.3 英國抗菌化學(xué)治療學(xué)會細菌耐藥監(jiān)測計劃(BSAC) 包括2個項目：①呼吸系統(tǒng)感染項目：啟動于1999年，主要是CAP相關(guān)致病菌(肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌和卡他莫拉菌)的藥物敏感性;②菌血癥項目：啟動于2001年，報告引起血流感染革蘭陽性菌和陰性菌的藥物敏感性。

4.1.4 Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in ICUs(SARI) 2000年，40個德國ICUs參加。報告信息：治療院內(nèi)感染抗菌藥物的使用;院內(nèi)感染致病菌耐藥率;抗菌藥物使用與細菌耐藥關(guān)系。

4.2 國際上細菌耐藥監(jiān)測項目

4.2.1 SENTRY 抗菌藥物監(jiān)測項目(SENTRY Antimicrobial Surveillance Program)

1997年啟動，屬國際性監(jiān)測項目，世界范圍內(nèi)共有30多個國家參加。主要監(jiān)測引起醫(yī)院內(nèi)和社區(qū)感染(如：血流、下呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織感染和胃腸道感染)的致病菌和致病菌對抗菌藥物的敏感性;同時探索耐藥機制。報告引起醫(yī)院內(nèi)和社區(qū)感染常見致病菌抗菌藥物耐藥趨勢等相關(guān)研究結(jié)果。

1999-2006年，對從北美洲、拉丁美洲和歐洲分離的32種3251株臨床不常見革蘭陽性菌，進行利奈唑胺體外藥物敏感試驗，結(jié)果顯示利奈唑胺對這些菌具有相當(dāng)活性，MIC90為0.25-2.00ug.mL-1，僅有1株耐藥菌(草綠色組鏈球菌)。

1999-2007年，對從亞太地區(qū)、北美洲、拉丁美洲和歐洲分離的25460株銅綠假單胞菌，進行了多種廣譜內(nèi)酰胺類抗菌藥物體外藥物敏感性試驗，結(jié)果顯示哌拉西林/他唑巴坦，仍然對銅綠假單胞菌保持活性。但也注意到，在評價的10年中，哌拉西林/他唑巴坦對銅綠假單胞菌的敏感性也有輕度下降趨勢(除外拉丁美洲)，僅多粘菌素的敏感率在90%以上。

除藥物敏感性監(jiān)測外，SENTRY項目還進行耐藥機制研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在耐放射性不動桿菌中，同時檢測出了blaOXA-23-樣基因(blaOXA-133)和blaOXA-58基因。同時顯示，帶有bla(KPC-2)和bla(KPC-3)基因的Raoultella spp.(R.planticola 和R.ornithinolytica)菌，對碳青霉烯類耐藥。這些碳青霉烯酶基因，位于轉(zhuǎn)座子Tn4401亞型中，可在地區(qū)內(nèi)經(jīng)質(zhì)?；蛉旧w傳播等。

大多數(shù)細菌耐藥監(jiān)測研究主要是，收集和提供細菌耐藥發(fā)生和藥物敏感性信息。全球或國家范圍的細菌耐藥信息，有助于了解細菌耐藥整體趨勢;而國家或地區(qū)間細菌耐藥的異同，意義重大。同時，小范圍內(nèi)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，對當(dāng)?shù)蒯t(yī)生經(jīng)驗用藥有參考價值。另外，ICARE Project,Alexander Project, SARI 和 MYSTIC Program，在監(jiān)測細菌耐藥發(fā)生和藥物敏感性同時，還對抗菌藥物使用和預(yù)防細菌耐藥趨勢進行監(jiān)測。這些監(jiān)測不僅可以幫助本國，還可能幫助其他國家確定可能的耐藥機制(如耐藥可能是某類抗菌藥物應(yīng)用的結(jié)果)。

4.2.2 重癥監(jiān)護細菌耐藥流行病學(xué)研究項目(ICARE Project) 原為NNIS 中的ICU監(jiān)測部分。NNIS加入到NNHS后，ICARE在成為NNHS一部分的同時;還吸收了其他一些國家的機構(gòu)參加。提供金葡、腸球、銅綠、腸桿菌屬、肺克和大腸桿菌的抗菌藥物敏感性信息和住院患者抗菌藥物使用信息。故成為國際性、特定病房、特定致病菌的監(jiān)測項目。

4.2.3 亞歷山大項目 成立于1992年，成立初有27個國家參加，每個國家1-2個中心;監(jiān)測引起成人CAP的肺球、流感桿菌、卡他莫拉菌抗菌藥物敏感性;提供一定時間段和地理區(qū)域的細菌耐藥趨勢。不探討細菌耐藥機制。

4.2.4 Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for the Ketolide Telithromycin(PROTEKT) 1999-2000年，有39個國家參加，包括美國的42個州參加;提供泰利霉素和其他治療RTI(肺炎、AECB或AECOAD)、鼻竇炎、咽炎及中耳炎對抗菌藥物的敏感性;大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機制信息。

4.2.5 ECO-SENS 1999年啟動，當(dāng)時有16個歐洲國家和加拿大252社區(qū)護理中心參加;監(jiān)測引起女性CA-UTI致病菌的藥物敏感性;提供信息：單純UTIs分離致病菌對抗菌藥物的敏感性。

4.2.6 國際醫(yī)院內(nèi)感染控制協(xié)會(INICC)1998年于阿根廷成立。是一個具有監(jiān)測系統(tǒng)的國際多中心感染控制項目，第一個控制和減少設(shè)備相關(guān)感染的多國研究網(wǎng)絡(luò)。評價細菌耐藥性是其諸多研究目標(biāo)之一。

4.3 地區(qū)級細菌耐藥監(jiān)測項目(HELICS)成立于1994年，成立初，有歐盟15個國家區(qū)域和國家公共衛(wèi)生機構(gòu)參與;是醫(yī)院內(nèi)感染監(jiān)測網(wǎng);提供醫(yī)院內(nèi)感染患者分離致病菌對抗菌藥物的敏感性。

4.4 歐洲細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)(EARSS)1998年，由歐盟健康與消費者事務(wù)委員會、荷蘭衛(wèi)生、福利與運動部，和荷蘭國家公共衛(wèi)生和環(huán)境研究所共同建立，為歐洲范圍內(nèi)監(jiān)測系統(tǒng)。重點監(jiān)測侵襲性致病菌，包括肺炎鏈球菌、金葡球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌/屎腸球菌、克雷伯肺炎菌和銅綠假單胞菌。除細菌信息外，EARSS還采集基本的臨床和人口數(shù)據(jù)、試驗方法、醫(yī)院類型和規(guī)模信息，并區(qū)分住院和門診患者。每年提供一份年報，報告歐洲不同時間和地區(qū)的細菌耐藥發(fā)生和傳播趨勢信息。

此外，該系統(tǒng)還包括EARSS-IBIS，一個以國際互聯(lián)網(wǎng)為基礎(chǔ)的信息系統(tǒng)，以便分享信息和追蹤異常耐藥信息。通過比較不同年的監(jiān)測結(jié)果，可以了解歐洲細菌耐藥變遷。欲了解EARSS詳細內(nèi)容，可登陸www.rivm.nl/earss。

4.5 抗菌藥物細菌耐藥監(jiān)測項目

4.5.1 美洛培南年度藥物敏感試驗信息采集項目

建立于1997年，是以美洛培南作為目標(biāo)監(jiān)測藥物的國際性監(jiān)測項目。主要針對特定病房的特定類型致病菌進行監(jiān)測。提供醫(yī)院內(nèi)感染常見細菌對美洛培南和對照藥耐藥趨勢以及抗菌藥物使用信息。如2007年監(jiān)測結(jié)果顯示：腸桿菌科細菌對美洛培南的耐藥率(1.9%-2.4%)最低(MIC90為0.12-2.0ug.mL-1);氟喹諾酮類耐藥率最高(17.3%-18.3%)。另外，在枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬和大腸桿菌中，都檢測到了KPC碳青霉烯酶。這項監(jiān)測結(jié)果證明，不斷有新型β內(nèi)酰胺酶和多重耐藥菌出現(xiàn)，認(rèn)為應(yīng)該監(jiān)測碳青霉烯類對腸桿菌科細菌和非發(fā)酵菌的抗菌活性。

對1999-2008年這10年細菌耐藥監(jiān)測匯總，發(fā)現(xiàn)在所有監(jiān)測的抗菌藥物中，腸桿菌科細菌對美洛培南仍保持著低耐藥率。2003年前，幾乎無肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥;但從2004年到2007年，產(chǎn)KPC碳青霉烯類克雷伯菌逐年增加，2007年耐藥率迅速增加，接近 8%，2008年局部感染控制介入后，2008年發(fā)生率回落到4.3%。

4.5.2 LEADER項目 啟動于2004年。是在美國醫(yī)學(xué)中心監(jiān)測利奈唑胺耐藥性發(fā)生項目，每年報道利奈唑胺耐藥性監(jiān)測結(jié)果。

5 中國細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)

中國細菌耐藥監(jiān)測研究始于1998年。于1998年在北京大學(xué)臨床藥理研究所成立了中國細菌耐藥監(jiān)測研究組(CBRSSG)。2004年，受衛(wèi)生部委托，北京大學(xué)臨床藥理研究所成立了衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)。此外，我國一些著名醫(yī)院和研究機構(gòu)，也先后成立了不同的細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)。如中國藥品生物制品檢定所，成立有國家抗生素細菌耐藥性監(jiān)測中心;北京協(xié)和醫(yī)院，牽頭組織了全國細菌分離物耐藥性Etest和瓊脂稀釋法監(jiān)測;復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所;成立了中國CHNET細菌耐藥監(jiān)測。上述監(jiān)測項目都是跨省市的監(jiān)測項目。

有些地區(qū)成立了當(dāng)?shù)氐募毦退幈O(jiān)測網(wǎng)，如上海市細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)，廣州地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)。有些醫(yī)院參加了國際性細菌耐藥監(jiān)測研究。

5.1 建立背景

抗菌藥物為臨床治療感染性疾病的主要藥物，在我國是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類藥物。合理用藥可以治病;反之，特別是濫用，將導(dǎo)致細菌耐藥性產(chǎn)生與耐藥菌感染流行，還會發(fā)生不良反應(yīng)和藥源性疾病。合理應(yīng)用抗菌藥物時延緩細菌耐藥性產(chǎn)生的重要手段，而細菌耐藥監(jiān)測可為合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。參考監(jiān)測結(jié)果，臨床可選擇適當(dāng)藥物，管理部門可宏觀調(diào)控抗菌藥物應(yīng)用。由于細菌耐藥監(jiān)測意義重大，全球各國都建立有自己相應(yīng)的細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，這些細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，為促進各國抗菌藥物合理使用發(fā)揮了積極作用。

為獲取我國有科學(xué)價值的細菌耐藥及變遷資料，掌握我國細菌耐藥流行情況，建立相關(guān)國際領(lǐng)域交流合作平臺，為我國抗菌藥物合理使用提供科學(xué)指導(dǎo)與政策依據(jù)，受衛(wèi)生部委托，北京大學(xué)臨床藥理研究所，負(fù)責(zé)建立了《衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)》，并于2004年正式啟動。該網(wǎng)包括細菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng)(B網(wǎng))與中心網(wǎng)(C網(wǎng))這兩個大型細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)。其中，B網(wǎng)主要是收集并分析各家醫(yī)院提供的藥敏數(shù)據(jù);C網(wǎng)是對收集到的致病菌，進行統(tǒng)一的瓊脂稀釋法藥物敏感性試驗，并對其結(jié)果進行分析。

5.2 目前監(jiān)測網(wǎng)信息

Mohnarin 自2004年成立以來，全國按地理特點劃分的六大區(qū)域(華北地區(qū)、東北地區(qū)、華東地區(qū)、中南地區(qū)、西南地區(qū)和西北地區(qū))的一些三級甲等醫(yī)院，參加了這項監(jiān)測工作。共完成了2屆中心網(wǎng)和3屆基礎(chǔ)網(wǎng)監(jiān)測。2009年，中心網(wǎng)參加單位20家，收到菌株數(shù)量5000余株;基礎(chǔ)網(wǎng)參加單位114家，收集到20多萬株臨床分離菌的監(jiān)測數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示有如下問題：①我國細菌耐藥較為嚴(yán)重;②細菌對各種抗菌藥物均存在耐藥，對細菌保持高度抗菌活性藥物較少;③比較本次監(jiān)測結(jié)果和國外監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，我國細菌耐藥情況普遍高于國外水平，只有腸球菌對萬古霉素耐藥仍保持在較低水平(<4.2%);④比較各地區(qū)主要分離菌株的耐藥情況，六大地區(qū)主要菌種分布及對所測藥物的耐藥狀況，差異不大;但某些細菌耐藥率，在不同省區(qū)間有一定差別。

為達到我國政府促進抗菌藥物合理使用的戰(zhàn)略規(guī)劃目標(biāo)，按衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、解放軍總后勤部衛(wèi)生部要求，Mohnarin研究計劃還將逐步擴大完善，以期最終覆蓋全國。

6 細菌耐藥監(jiān)測存在問題

盡管細菌耐藥監(jiān)測非常重要，各國都在進行不同類型、不同規(guī)模的監(jiān)測;但由于所用評價方法不同，因此有時難于橫向比較。對從不同醫(yī)院得到的致病菌，有些監(jiān)測尚未采用中心實驗室統(tǒng)一進行藥敏試驗，故結(jié)果難于匯總。多數(shù)監(jiān)測網(wǎng)，單純監(jiān)測細菌耐藥性，未涉及抗菌藥物使用情況，更沒有進行抗菌藥物使用量與細菌耐藥性變化之間的量化研究。其他問題，都有待在今后的監(jiān)測中不斷完善。

細菌耐藥監(jiān)測是一項非常重要的工作，通過細菌耐藥監(jiān)測了解細菌耐藥特點，可為政府有關(guān)部門，制定抗菌藥物應(yīng)用政策、管理措施及評價干預(yù)手段等提供數(shù)據(jù);也可為醫(yī)生提供用藥依據(jù)。在藥品開發(fā)、生產(chǎn)、銷售等諸多方面都有重要價值。(摘自《中國臨床藥理學(xué)雜志》第27卷第4期)

呂媛 李耘 鄭波